熊果素安全嗎？白天也可以使用嗎？

最近引起民眾恐慌的點在於，熊果素可能轉變為對苯二酚，而過高濃度的對苯二酚對皮膚造成危害也已經有了確切事證。因此就有人下了推論，認為熊果素也有類似對苯二酚的風險。但事實上，這種所謂的風險，是可以科學化評估的。

對苯二酚與酪胺酸有部分結構相似，可以抑制酪胺酸酶，是早一代的美白成分。在 1982 年後的陸續研究指出，長期使用濃度高的對苯二酚可能導致褐黃病（ Ochronosis ），然而目前對苯二酚造成此種病變的研究只有使用到 1% 以上的濃度，其最低危害濃度仍然未知。

因此美國食品藥物管理署（ FDA ）在 2006 年起，禁止市面上非處方用藥產品添加對苯二酚。除此之外，過量對苯二酚還有導致皮膚刺激、過敏、不規則皮膚去色素化等副作用，以及口服致癌的風險。目前我國衛生福利部已將對苯二酚列為藥品管理，化粧品中是禁止添加的。

在現有的研究結果中，熊果素轉化為對苯二酚有以下兩個途徑：

 熊果素在配方中分解成對苯二酚

首先以光與熱對三種熊果素的穩定度來做討論，研究指出 7% β-Arbutin 在 pH 小於 3 的情況之下，它會不穩定而快速產生對苯二酚，然而在 pH 6~11 的情況之下則穩定很多。

實驗顯示在 pH 6 、 40 °C 持續光曝曬的條件下三個月產生的對苯二酚仍然小於 1 ppm 且 β-Arbutin 也幾乎沒有降解，由於這樣的酸鹼度是一般保養品的常見標準，所以最終產品在正常儲存環境或著短期光照之下並不用擔心分解出過量的對苯二酚。

另外，網路上有文章提及熊果素在陽光的照射之下會快速失去活性，只要幾個小時的時間活性就會降解為一半， SCCS 也針對該研究結果進行分析探討，他們認為該結論只有有限的關聯性，因為實驗中使用了非常低濃度（ 10^-4 M ）的 β-Arbutin 來進行光照反應，此濃度與最終產品的濃度差異極大，因此這部分結果無法作為決定光穩定性的依據。

對 α-Arbutin 來說，實驗以 2~3% 的濃度在 pH 4.5~6 、 50 °C 的情況下， 28 天之後幾乎無降解以及對苯二酚的生成， 3% 的 α-Arbutin 在 pH 5 的狀況下有最長半衰期 77 個月，也不用擔心這個成分在終端產品下的穩定問題。

不過第三種熊果素 D-Arbutin 的穩定度相對較差，在低於 pH 7 的狀況之下就會有顯著的分解成對苯二酚的現象（ pH 6: 0.02% Hydroquinone increasing per hour; pH 5: 0.2% Hydroquinone increasing per hour ），偏鹼性的環境之下也不太穩定（ pH 8: 0.03% Hydroquinone increasing per hour ）。

也因此在 SCCS 的安全性評估中，對 D-Arbutin 的規定比較嚴謹，文末會有相關的整理。

熊果素經由皮膚上的葡萄糖苷酶以及微生物水解成對苯二酚

葡萄糖苷酶是廣泛存在在人體中的酵素，它能將澱粉或肝糖等碳氫化合物給降解為單體。作用原理是將醣聚合物的醣苷殘基給依序切斷，其中包括了 α- 以及 β- 鍵結之醣聚合物，所以有 α-葡萄糖苷酶（ α-Amylase ）與 β-葡萄糖苷酶（ β-Amylase ）的存在。

理論上來說， α-Arbutin 與 β-Arbutin 這兩種的熊果素是可以被葡萄糖苷酶轉化為對苯二酚，而 D-Arbutin 因為不具有醣基，所以不會被分解。

另外一種可能性為寄居在皮膚上的微生物能將熊果素給降解，有研究使用了 1% 的盤尼西林／鏈黴素溶液在豬的皮膚上，發現可以明顯地降低 α-Arbutin 的降解與水解，但是目前還沒有以人體為主的研究報告。

以上這兩種使皮膚上的熊果素降解成對苯二酚的途徑，會隨者人種、性別、居住環境等因素而有很不同的結果，因此在以人體為主的研究中，這樣的危害風險，是比較難以被確定的。

因此 SCCS 的專家委員只能就現有的資料對熊果素轉化為對苯二酚做一風險分析以及建議。首先要建立的是對苯二酚的危害劑量，假設一天使用 1% Hydroquinone 兩次，每次最大使用量為 0.8 克且平均的皮膚吸收度為 50% ，可以得出的危害劑量為 8 mg/day。

β-Arbutin 是以 7% 的濃度來做計算，並根據現有的實驗數據將 β-Arbutin 轉化為 Hydroquinone 的最大值定為 11.8% 以及 0.214% 的皮膚吸收率，一天使用兩次的情況再加上配方中既有的對苯二酚，可以得到0.046 m g/day 的劑量值。

得到的結論為：使用 1% Hydroquinone 的危害劑量為使用 7% β-Arbutin 的 174 倍之多，因此 SCCS 認為 7% β-Arbutin 並不會有造成皮膚危害的風險存在。

α-Arbutin 在皮膚中有 20% 轉化為 Hydroquinone 以及 0.53% 的皮膚吸收率，以 2% α-Arbutin 每天使用兩次的狀況，換算得到 0.19 mg/day 的劑量值，使用 1% Hydroquinone 的危害劑量為使用 2% α-Arbutin 的 42 倍， SCCS 也認為這樣的 α-Arbutin 劑量不會造成皮膚的危害。

對於 D-Arbutin 則沒有做這方面的探討，因為它在合理的劑型配方及儲存環境之下就會顯著的轉化為對苯二酚，以一般的保養品的使用來說危害風險較大。因此濃度上就不宜太高。

SCCS對7% β-Arbutin相較於1% Hydroquinone(HQ)的風險評估與計算SCCS對2% α-Arbutin相較於1% Hydroquinone(HQ)的風險評估與計算在光敏感的研究中，10% 的 β-arbutin 使用在豚鼠的皮膚上，經過光照跟對照組相比並沒有顯著差異，因此判定 β-arbutin 沒有光毒性以及光過敏性。另外， 10% 的 α-arbutin 在豚鼠的實驗中也得到相同的結論。

而 D-Arbutin 的測試中，最多在 50% 的濃度之下，豚鼠依舊沒有表現出光毒性以及光過敏性的徵狀。所以這三種熊果素在使用的時候，其實並不用擔心會因為陽光照射而導致副作用。

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